Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Un incident sur une structure nucléaire rends malade les enfants d'une petite bourgade Américaine. Leurs doigts deviennent noirs et ils se transforment en de dangereux "Zombies" qui brûlent tout ce qu'ils touchent de leurs mains. Seul moyen de les arrêter... leur couper.

Millie et Tom sont en couple depuis de nombreuses années et commencent à souffrir d'un quotidien de plus en plus pesant. Ils décident de déménager à la campagne afin de se donner un nouveau départ. Tom peine à percer dans la musique et est totalement dépendant de Millie, qui exerce en tant qu'institutrice et a retrouvé un nouveau poste sur place. Lors d'une randonnée censée les rapprocher, ils vont tomber sur un mystérieux endroit qui va les infecter et provoquer un changement physique particulièrement éprouvant.