Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Clover et ses amis décident de se rendre une vallée reculée ou serait disparue sa soeur Mélanie il y a un an. Sur les conseils d'un pompiste, ils se rendent dans un vieux centre d'accueil abandonné et vont très vite se retrouvés traqués par un monstrueux tueur masqué. Massacrés un par un, ils vont pourtant ressusciter afin de revivre à nouveau leur mort horrible. Seule différence, à chaque fois elle est différente.

Le monde apprend à vivre sans les Avengers alors que Valentina Allegra de Fontaine tend un piège à son équipe de super-héros à la ramasse pour se sortir de déboires judiciaires importants. Plutôt que de s'entretuer, le groupe de loosers va au contraire s'unir sous la bannière des Thunderbolts pour combattre Bob, la nouvelle arme de Valentina, un curieux personnage qui va vite devenir leur pire cauchemar et libérer son côte sombre sur la ville de New-York...