Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

La famille Montelli emménage dans la jolie maison qu'ils viennent d'acquérir dans le quartier d'Amityville. Tout irait pour le mieux si d'étranges phénomènes ne venaient pas contrarier cette apparente tranquillité. Le fils aîné, Sonny, semble particulièrement perturbé depuis son arrivée dans la demeure. Il va peu à peu sombrer dans une folie qui va le pousser à commettre un crime atroce qui restera gravé dans l'histoire de cette maison démoniaque.

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...