Un groupe d'amis ayant un peu trop fait la fête est à l'origine d'un accident qui coûtera la vie à un automobiliste. Bien décidés à ne pas mettre leurs vies en balance, ils décident de maquiller leur fuite et promettent de ne jamais trahir leur macabre secret. Un an plus tard, un individu semble désormais les traquer pour leur rappeler ce qu'ils ont commis l'été précédent...

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...