Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

Un gros machin tout vilain, le Pitchfork, sorte de mix entre Tom Sawyer et Jason Vorhees, est transporté à l’hôpital du coin suite à son massacre du premier épisode (ben oui, ça c'est un peu mal terminé pour lui apparemment..). Il se réveille dans l'ambulance et décide de buter tout le monde. Fraîchement débarqué, il va à l’hôpital avec l'espoir de buter tout le monde (ou à minima une Lorie Strode qui trainerait par là, on sait pas trop..)...

Joanna et son frère Michael sont élevés au sein d'un cercle familial tendu avec un père violent qui passe ses nerfs sur ce dernier. Devenue adulte, Joanna intègre les forces spéciales mais son problème avec l'autorité la force à démissionner. Elle tente tant bien que mal de s'occuper de Michael qui souffre d'autisme et de soucis comportementaux. Laveuse de carreaux dans une grande entreprise, elle se trouve prise à partie au beau milieu d'activistes dangereux prenant tout un étage en otage...