Il y a quinze ans, John Lawlor, agent de la DEA, et Joey Kwang, l'un des meilleurs "transporteurs" de Taipei, sont tombés amoureux. De leur histoire est né un enfant dont John ignore totalement l'existence. Aujourd'hui, le destin va les mettre tous les deux sur une trajectoire de collision lors d'un week-end à Taipei. Le dangereux Kwang, l'époux de Joey, s'en prend à elle alors que son fils tente de lui nuire. John va devoir tout faire pour les protéger et faire chuter l'empire mafieux de Kwang.

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...