Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Lisa, alias Kali, n'a plus rien à perdre lorsqu'elle apprend que son mari a été exécuté à Rio pour étouffer un scandale de corruption. L'intégrité de celui-ci est remise en cause et sa mémoire salie. Ancienne recrue des forces spéciales, elle se rend au Brésil avec des poings, du sang et des explosifs afin de rétablir la vérité.