John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Le monde apprend à vivre sans les Avengers alors que Valentina Allegra de Fontaine tend un piège à son équipe de super-héros à la ramasse pour se sortir de déboires judiciaires importants. Plutôt que de s'entretuer, le groupe de loosers va au contraire s'unir sous la bannière des Thunderbolts pour combattre Bob, la nouvelle arme de Valentina, un curieux personnage qui va vite devenir leur pire cauchemar et libérer son côte sombre sur la ville de New-York...

Après la mort de son père ayant été mortellement blessé en la protégeant, Eve Macarro, à présent orpheline, est recrutée dans la Ruska Roma, organisation criminelle puissante dont il faisait partie. La jeune fille qui jusqu'alors, se destinait au ballet, commence sa formation d'assassin afin de mener une vengeance sans merci. Elle va peu à peu remonter la piste de l'organisation qui a détruit sa vie bien des années auparavant.