Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

Bill et Hal sont deux jumeaux autrefois abandonnés par leur papa. Toujours en guerre, les deux adolescents tombent sur un vieux jouet de leur père caché dans une armoire: un singe avec un tambourin. Ils vont vite se rendre compte qu'à chaque fois que sa clé est remontée et que le personnage frappe son instrument, les morts pleuvent. Terrifiés, ils jettent le jouet en pensant poursuivre leur vie comme avant...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.