Lilith est une hors-la-loi, une chasseuse de primes au passé mystérieux. Sa nouvelle mission est de retourner sur sa dangereuse planète natale, Pandore, afin de retrouver la fille du plus puissant personnage de l'univers. Elle va, au gré des événements, former une alliance avec une drôle d'équipe pour affronter de terribles épreuves. Le destin de l'univers pourrait être entre leurs mains.

Mike Lowrey et Marcus Burnett, équipiers inséparables, tentent de laver l'honneur de leur défunt capitaine de Police. Ils vont se retrouver aux prises avec un dangereux agent véreux, James McGrath, qui va tout faire pour les éliminer. Heureusement, les Bad Boys c'est pour la vie; et il va falloir lutter pour la conserver.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...