Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

A Shadyside dans l'Ohio, le bal de fin d'année est une véritable institution. Chaque année les filles les plus populaires se lancent à la conquête de la couronne de reine du bal. Lori Granger aimerait remporter cette victoire sur les autres et sur elle-même, mais elle souffre d'une réputation désastreuse liée à son terrifiant passé. Peu à peu, des gens autour d'elle commencent à disparaitre...

Orphelin depuis sa naissance, Ed retrouve la trace d'un frère jumeau qui lui annonce que sa mère le cherche depuis bien des années. Accompagné de Riley, sa petite amie, il décide d'aller à leur rencontre dans une magnifique région reculée du Portugal. Une fois les retrouvailles passées, un malaise commence insidieusement à s'installer. Cette nouvelle famille semble cacher un terrible secret qui va faire virer la situation au cauchemar.