Cinq jeunes gens tombent en panne d'essence dans une région désertique des Etats-Unis. Alors que l'un d'entre eux part à la recherche d'une station service, les autres sont interceptés par un Hermite vivant seul dans la montagne et semblant vouer une passion pour les mannequins de cire. Ceux-ci sont d'un tel réalisme qu'ils en sembleraient presque...vivants...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...