Notre monde n'est plus. L'empereur Immortan Joe s'est octroyé une place de choix en prenant le contrôle de l'eau, élément venant à manquer, et source de toute vie. Suite à la trahison d'un de ses meilleurs lieutenants, Furiosa, il va se lancer à sa poursuite avec la ferme intention de récupérer ce qui lui est dû. Leurs routes vont croiser celle de Max Rockatanksy, homme perdu et brisé par la mort de sa famille, qui va devenir le fer de lance de cette poursuite impitoyable.

Deux anciens soldats, réunis par la douleur et les batailles, s'improvisent tueurs à gage afin d’espérer sortir d'un quotidien en faillite, triste reflet d'une récession qui n'en finit pas. Un mystérieux client va leur confier une liste de personnes à exécuter afin de remplir leur contrat. Ils vont alors amorcer une lente descente aux enfers dont ils ne sortiront pas indemnes...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...