Laura est cool, populaire, et ce ne sont pas ses 800 amis Facebook qui vont dire le contraire. En plus, Laura est sympa, et remarque une jeune femme isolée et solitaire pendant ses cours. Elle décide de faire le premier pas et de lui parler avant de l'ajouter à ses amis virtuels... Dès lors, une présence démoniaque veut lui faire connaitre la solitude en tuant ses amis les plus proches.

Les étudiants de l'université de Pendleton suivent un cycle sur les légendes urbaines lorsqu'un tueur commence à les reproduire sur le campus. La jeune Nathalie, survivante d'une des attaques du tueur, tente de donner l'alerte mais personne ne semble la croire. Seul Paul, travaillant pour le journal universitaire, prend ses propos au sérieux et enquête sur l'identité du tueur..

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.