Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...

Dans un futur proche (très proche), un jeu télévisé devient l'un des plus grand succès de l'audimat. Son concept est simple: un candidat doit échapper à des chasseurs pour devenir riche. Et ils n'ont qu'une idée en tête, le tuer devant la France entière. François, un jeune homme vivant de petits boulots, se met dans la tête de participer... et de gagner. Mais le peut-il vraiment?

Laissé pour mort à la fin du premier opus, le tueur à la caméra surnommé "Chromeskull" est pris en charge par un étrange commando qui va petit à petit le remettre sur pieds. Après de multiples opérations, son désir de vengeance et sa colère sont décuplés et il compte bien se servir de son organisation secrète pour revenir sur le devant de la scène...