Alex West est le dernier survivant d'une incroyable expédition spatiale. Exposé par accident à des émanations provenant des anneaux de saturne, il semble souffrir d'un bien étrange mal: il se décompose littéralement, se liquéfie. Le seul moyen pour lui de survivre étant de se nourrir de tissus sains. Alex finit par s'échapper et devient un véritable cannibale sanguinaire, attaquant tout ce qui bouge. Le docteur Wilson, chargé de son dossier se lance alors dans une terrible course contre la montre pour retrouver le monstre avant qu'il ne soit trop tard...

Jacob Chandler possède un don extraordinaire, celui d'être capable d'exorciser les démons. Accompagné de Liam, son neveu, il vient en aide aux possédés. Alors que les cas de possession explosent, il croise la route d'Atalie, la nouvelle petite amie de Liam, qui elle a le don de voir les damnés. Ils vont alors unir leurs forces pour protéger ceux qu'ils aiment de ce mal qui grandit de jour en jour.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...