Un gros machin tout vilain, le Pitchfork, sorte de mix entre Tom Sawyer et Jason Vorhees, est transporté à l’hôpital du coin suite à son massacre du premier épisode (ben oui, ça c'est un peu mal terminé pour lui apparemment..). Il se réveille dans l'ambulance et décide de buter tout le monde. Fraîchement débarqué, il va à l’hôpital avec l'espoir de buter tout le monde (ou à minima une Lorie Strode qui trainerait par là, on sait pas trop..)...

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...

Ethan Hunt et son équipe du FMI (pas le Fond Monétaire International, l'autre...) reprennent du service pour traquer une arme terrifiante qui menace l'humanité toute entière. "L'entité" contrôle nos réseaux, notre présent et devine notre futur ceci afin de prendre l'ascendant et créer un nouvel ordre mondial. Mission Impossible va relever le plus grand défi de son existence.