A la veille du débarquement durant la seconde guerre mondiale, deux soldats australiens débarquent sur une île afin de neutraliser des emplacements d'armes à feu allemandes. Ils y découvrent un bunker dans lequel a eu lieu un terrible massacre. Des nazis semblent avoir été littéralement démembrés par une chose affamée. Un officier nazi, seul rescapé de la tuerie, travaillait ici à l'élaboration d'une arme redoutable, capable de leur faire remporter la guerre; une arme surnaturelle: un démon sorti tout droit des enfers...

La ville de New-York est secouée par des crimes atroces. Durant une autopsie, un bien étrange personnage tente de voler leurs membres aux cadavres. Surpris en plein méfait, il se défenestre. L'enquête conduit rapidement vers une petite île dirigée par un savant fou se livrant à des expériences effroyables: il fait revivre les morts...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...