Nathan Caine est un employé de banque presque normal. Presque car il est atteint d'une affection génétique rare qui lui confère une insensibilité totale à la douleur. Une de ses collègues s'intéresse à lui et fini par passer la nuit avec lui. Enfin amoureux, Nathan démarre une nouvelle journée au bureau avec le sourire jusqu'à ce qu'une bande de braqueurs attaquent la banque en prenant soin de faire de sa bien aimée une otage...

Une jeune femme loue une maison dans une ville où elle va passer un entretien d'embauche. En arrivant sur place, elle a la surprise d'y trouver un autre locataire, déjà bien installé. Contre son jugement elle décide de rester et fait connaissance avec cet inconnu. Mais elle va très vite se rendre compte que quelque chose de bien plus dangereux est à craindre dans cette maison.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.