Willow, petite fille de 10 ans atteinte d'une maladie rare du poumon, commence à se poser des questions sur son étrange vie dans l'enceinte d'une maison fortifiée en pleine forêt de l'Angleterre rurale. Son père disparait régulièrement la nuit, pour réapparaitre le lendemain matin nu et couvert de sang. Elle va fouiller dans son passé et tenter de comprendre quelle terrible malédiction frappe sa famille.

Après une expédition qui le laissera gravement touché, McCall est secouru par un bon samaritain dans le sud de l'Italie. Une fois remis sur pieds, il se sent chez lui dans ce petit village bienveillant et décide de rester quelques temps. Mais les Caïds locaux, exerçant une emprise violente sur les habitants, il sort de sa retraite et décide de protéger ses nouveaux amis.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.