Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...

Une série de disparitions et de meurtres entachent une région du Texas, la plupart classés comme des accidents par la police locale. Récemment, deux jeunes sont retrouvés massacrés à coups de tronçonneuse dans leur voiture. Au moment du drame, les victimes étaient en conversation téléphonique avec une radio locale qui a pu enregistrer toute la scène. L'animatrice, aidée d'un cow-boy revanchard, décide de diffuser la bande directement sur l'antenne afin de faire éclater l'affaire au grand jour...