Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Une jeune nonne de 25 ans, soeur Ann, se sent capable de mener à bien un exorcisme. Un enseignant du Vatican, ressentant le don enfoui dans le coeur de la jeune soeur, l'autorise à observer ses cours distillés aux élèves prêtres. Elle va rapidement être confrontée à un cas particulièrement ardu qui va s'avérer être une terrifiante force démoniaque ayant des liens avec son mystérieux passé.

Un groupe d'amis étudiants en médecine décide de partir en week-end dans le pavillon de chasse d'un parent. Tout aurait pu être idyllique si ils n'avaient pas croisé le chemin d'Alexandre, terrible chasseur, traitant les humains comme du bétail. Mais Alexandre ne sera que le début des ennuis, car celui-ci n'est en fait que le rabatteur d'une organisation pratiquant le trafic d'organes...