Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

A Shadyside dans l'Ohio, le bal de fin d'année est une véritable institution. Chaque année les filles les plus populaires se lancent à la conquête de la couronne de reine du bal. Lori Granger aimerait remporter cette victoire sur les autres et sur elle-même, mais elle souffre d'une réputation désastreuse liée à son terrifiant passé. Peu à peu, des gens autour d'elle commencent à disparaitre...

Trois musiciens membres d'un groupe de Rock sont persuadés qu'ils vont faire fortune grâce à leur musique. En attendant la gloire, ils travaillent comme cuisiniers dans un asile psychiatrique carcéral, au milieu de patients particulièrement dangereux. Un soir, une panne générale de courant désactive le système de sécurité de l'établissement et les malades se trouvent libérés, livrés à eux mêmes. Nos apprentis cuisiniers vont alors devoir faire face à une horde de fous assoiffés de sang si ils veulent sortir vivant de l'enceinte de leur prison...