Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...

Août 1973, cinq jeunes amis traversent le Texas en van par une chaleur écrasante. Menacés par un auto-stoppeur dérangé qu'ils avaient embarqué peu de temps avant, ils parviennent à le faire fuir mais sont obligés de s'arrêter pour faire le plein de leur véhicule. Au détour d'un chemin, ils découvrent une vieille bâtisse qui va vite devenir le lieu de leurs pires cauchemars...

Douze heures. C'est tout ce qu'il reste à l'humanité avant qu'une météorite vienne éradiquer toute vie sur notre planète. James décide d'utiliser ce temps pour rejoindre une fête qualifiée d'ultime afin de boire, se droguer et oublier. En chemin, il sauve une petite fille à la recherche de son père qui va brusquement changer l'ordre de ses priorités...