Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Peter Quill, alias Starlord, est encore sous le choc de la perte de Gamora et sombre peu à peu. Son équipe tente de le garder hors de l'eau mais en vain. Mais un évènement inattendu va se produire et le forcer à sortir de sa torpeur. Rocket a besoin de lui et des gardiens. L'équipe va se lancer dans une épopée épique pour défendre l'univers et sauver Rocket.

Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...