Après le fiasco d'un Black Friday qui a viré au cauchemar, un tueur masqué s'inspire de Thanksgiving pour sauvagement assassiner les habitants de la petite ville de Plymouth dans le Massachussets. Au fil des morts, toutes plus violentes les unes que les autres, le tueur déroule lentement un plan macabre visant à recréer un dîner de Thanksgiving avec des invités triés sur le volet...

Deux amoureux décident d'aller camper à la belle étoile pour l'anniversaire de leur rencontre. Suite à un accident de tente, ils sont finalement obligés de reprendre la route pour trouver un hôtel. Ils vont alors se faire littéralement kidnappés par deux dangereux fuyards voulant passer la frontière. Leur périple s'arrêtera dans une station service ou ils vont se retrouver coincés par une sorte de parasite bien décidé à ne pas les laisser tranquilles...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.