Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Joan et ses 3 enfants emménagent dans une nouvelle maison censée les rapprocher de l’hôpital compétent pour soigner son fils James. Celui-ci est dans un état végétatif depuis plusieurs années et personne ne semble croire en sa guérison. Cependant, depuis leur arrivée, il semble peu à peu se réveiller, en même temps qu'une bien étrange présence...

Lee Harker est une jeune agent du FBI à qui on confie une enquête de tueur en série non résolue. Cette enquête va prendre une tournure des plus inattendues puisqu'elle va peu à peu tourner vers l'occultisme. La jeune femme va se découvrir un lien personnel avec le tueur et doit à tout prix l'arrêter. Sa quête de réponses va l'entrainer dans un cauchemar noir comme l'enfer.