Un groupe de lycéens découvre un ancien sifflet de mort aztèque caché dans leur établissement. En soufflant dans cet objet maudit, ils libèrent une force surnaturelle qui révèle leurs morts futures. Traqués par les visions terrifiantes invoquées par le sifflet, les adolescents tentent d’échapper à leur destin. Alors que les victimes se multiplient, ils cherchent un moyen de briser la malédiction avant qu’il ne soit trop tard et que leur mort finisse réellement par les rattraper un par un.

Jonas Taylor est toujours aussi impliqué dans la lutte contre la pollution. Il retourne dans la fosse des Mariannes avec le frêre de Suyin afin de découvrir de nouveaux Mégalodons (entre autres bestioles).Ils vont malheureusement croiser la route d'une exploitation minière illégale qui, au détour d'une explosion, va libérer la colère de toute une faune plutôt hostile au projet (et aux humains)...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.