Un journaliste vit depuis plusieurs mois en Egypte avec sa famille, dans l'attente d'une promotion. Le jour de l'annonce de son nouveau poste, sa jeune fille Katie est enlevée par une mystérieuse femme. Huit ans plus tard et alors que la famille tente de se reconstruire, Jack reçoit un coup de téléphone lui annonçant qu'on avait retrouvé sa fille, mais dans des circonstances plus qu'étranges... Elle était enfermée dans un sarcophage.

Une bande de jeunes écervelés décident d'organiser une fête dans un vieux bâtiment désaffecté appartenant à la paroisse locale. Celui-ci accueillait autrefois des enfants malades dont les âmes semblent encore tourmenter l'endroit. Lors d'un jeu stupide teinté de spiritisme, le groupe aviné et passablement drogué va déclencher la colère d'un esprit démoniaque qui va les attaquer avec une sauvagerie inouïe.. Seule solution... Improviser un exorcisme..

Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...