Alex West est le dernier survivant d'une incroyable expédition spatiale. Exposé par accident à des émanations provenant des anneaux de saturne, il semble souffrir d'un bien étrange mal: il se décompose littéralement, se liquéfie. Le seul moyen pour lui de survivre étant de se nourrir de tissus sains. Alex finit par s'échapper et devient un véritable cannibale sanguinaire, attaquant tout ce qui bouge. Le docteur Wilson, chargé de son dossier se lance alors dans une terrible course contre la montre pour retrouver le monstre avant qu'il ne soit trop tard...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Deux étudiants mettent en place un co-voiturage pour pouvoir rentrer chez eux durant les vacances de fin d'année en mutualisant leurs dépenses. Après un accrochage avec un étrange automobiliste, l'accident provoque une embardée et leur voiture se retrouve coincée dans la neige. Peu à peu, ils vont être témoins d'étranges apparitions qui n'auront de cesse de les persécuter tout au long de cette nuit qui promet d'être interminable.