Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Une famille Danoise rencontre une famille Hollandaise durant ses vacances. Ils sympathisent et ces derniers leur proposent de venir passer quelques jours chez eux pour le week-end. Ce qui devait-être un bon moment passé entre amis va peu à peu se désagréger malgré les compromis consentis par Louise et Bjørn. La situation va peu à peu devenir cauchemardesque.

Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...