Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Serge est un politicien en week-end à la campagne avec sa femme et ses deux filles. En découvrant qu'il est sur une liste de personnes à abattre, il va être confronté à une bande de mercenaires sur-armés bien décidés à en terminer avec lui. Mais c'était sans compter Léo, le jardinier de la demeure, qui semble avoir bien plus de compétences que prévu...

Chaque année, un mystérieux tueur aux yeux en forme de cœur sévit aux Etats-Unis en massacrant exclusivement des couples qui auraient le malheur de croiser son chemin. Ally va en faire les frais, le tueur l'ayant vu embrasser Jay à la sortie d'un restaurant. Le psychopathe va dès lors s'acharner à poursuivre le duo qui va devoir se battre pour sa survie. Déterminé, Heart Eyes massacre alors tout ceux qui se trouvent sur son chemin avec pour seul objectif la mise à mort de Jay et Ally.