Dog Island, une île perdue sur laquelle vit une jeune femme et ses chiens. Lors d'une soirée arrosée, elle est sauvagement agressée et violée par un homme qui finira dévoré par ses fidèles amis à quatre pattes. De cet acte ignoble, naîtra un enfant monstrueux qu'elle cachera au fond d'une cave. Bien des années plus tard, une bande de copains échouent sur cette île. Ils vont très vite être confrontés à quelque chose d'horrible. Un être mi-humain, mi-animal.. Un être perdu, en colère et qui a faim...

Jeff Sanders, un éminent spécialiste en Arts-martiaux, retrouve son vieil ami Kim. Celui-ci s'occupe d'une échoppe et tente de résister à un maffieux notoire, Yun. Lorsque Kim est assassiné, Jeff décide de se lancer dans une vendetta vengeresse et de punir cette organisation qui a eu raison de son ami.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.