Polly est seule chez elle lorsqu'on sonne à sa porte. Une vieille femme lui demande l'hospitalité et une fois entrée dépose sur la table une curieuse boite contenant un sablier. Elle lui annonce alors qu'elle va mourir; sauf si elle suit les indications que va lui donner la boite dans le temps imparti. De terrifiantes apparitions commencent à la harceler. Polly va devoir lutter pour sa survie et la nuit qu'elle va passer promet d'être le pire cauchemar de sa vie.

Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.