Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

Peter Quill, alias Starlord, est encore sous le choc de la perte de Gamora et sombre peu à peu. Son équipe tente de le garder hors de l'eau mais en vain. Mais un évènement inattendu va se produire et le forcer à sortir de sa torpeur. Rocket a besoin de lui et des gardiens. L'équipe va se lancer dans une épopée épique pour défendre l'univers et sauver Rocket.

Les Expendables sont une équipe "sacrifiable" afin d'être la dernière ligne de défense lorsque toutes les autres options ont été écartées. Barney, leur leader, va les entrainer dans une nouvelle mission qui cette fois-ci leur coûtera cher. Christmas et les autres vont devoir jouer des coudes comme jamais pour affronter un ennemi totalement impitoyable voulant déclencher une explosion atomique.