Une talentueuse créatrice de mode souffre d'une maladie mystérieuse qui l'handicape terriblement. Elle ne peut plus travailler et souffre de tremblements et de pertes de mémoires de plus en plus fréquents. Aucun médecin ne semble pouvoir l'aider. Jusqu'à ce qu'une aide providentielle arrive de nulle part: une jeune soignante Philippine qui utilise la médecine traditionnelle et qui va révéler une horrible réalité...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Le monde est plongé en plein chaos depuis que les morts se sont relevés, attaquant les vivants afin de dévorer leur chair. Un petit groupe de survivants s'enfuit avec l'aide d'un pilote d'hélicoptère et se réfugie dans un centre commercial abandonné. Non sans difficultés, ils finissent par s'approprier les lieux. Alors qu'ils tentent de reconstruire un semblant de vie à l'intérieur, les choses empirent dehors et la situation devient vite incontrôlable...