Dans un futur proche, "The Running Man" est un jeu de survie brutal et meurtrier. Les participants deviennent riches s'ils survivent 30 jours avec des tueurs à leurs trousses. Tout cela sous l'œil avide des caméras, galvanisant un public friand de toujours plus de haine et de violence. Ben Richards, dont la fille est malade et qui ne dispose pas de l'argent pour la soigner, réussi les sélections avec brio. Il va devoir se battre pour survivre et mettre à l'abri sa famille...

Elisabeth Sparkle est depuis des années l'immense vedette d'une émission d'aérobic suivie par des millions de spectateurs. Le jour de ses 50 ans, son patron décide de la virer, jugeant qu'il lui fallait quelqu'un de plus jeune pour continuer de séduire son public. Complètement abattue, elle reçoit une proposition inattendue: un laboratoire lui propose de tester une "substance" révolutionnaire pour devenir une meilleure version d'elle-même. Plus jeune, plus belle, elle ne peut résister aux promesses avancées et se lance dans l'aventure...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...