Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

Victor Fielding a fait un choix monstrueux lors d'un séisme qui a couté la vie à sa femme en Haïti: sauver son enfant. 13 ans plus tard, sa fille Angela devient amie avec Katherine et suite à une balade dans les bois, disparait avec elle pendant 72 heures. A leur retour, elles ne se souviennent plus de rien et quelque chose semble avoir changé en elles. Victor, désespéré, fait alors appel à la seule personne encore en vie ayant connu pareils phénomènes...

Franck Castle effectue sa dernière mission en tant qu'agent infiltré mais elle tourne mal et fait plusieurs morts dont le fils d'un patron de la pègre très dangereux. Celui-ci se venge et fait massacrer Franck et toute sa famille. Par une chance inouïe, l'agent d'élite est le seul à s'en sortir. Une fois remis sur pieds, il décide de libérer sa colère et de réduire à néant l'empire de l'homme qui lui a tout pris, Howard Saint.