Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Une sénatrice Américaine vise le siège de la présidence des Etats-Unis et propose en premier lieu de faire annuler la "purge" qui sème terreur et désolation chaque année. Ses opposants vont profiter de cette monstrueuse soirée pour la faire exécuter. C'était sans compter sur Léo, survivant de la précédente purge, qui est devenu son chef de la sécurité.