Les Expendables sont une équipe "sacrifiable" afin d'être la dernière ligne de défense lorsque toutes les autres options ont été écartées. Barney, leur leader, va les entrainer dans une nouvelle mission qui cette fois-ci leur coûtera cher. Christmas et les autres vont devoir jouer des coudes comme jamais pour affronter un ennemi totalement impitoyable voulant déclencher une explosion atomique.

Après une expédition qui le laissera gravement touché, McCall est secouru par un bon samaritain dans le sud de l'Italie. Une fois remis sur pieds, il se sent chez lui dans ce petit village bienveillant et décide de rester quelques temps. Mais les Caïds locaux, exerçant une emprise violente sur les habitants, il sort de sa retraite et décide de protéger ses nouveaux amis.

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...