La famille Lambert est plus que jamais en danger. Josh et Renai désormais séparés, ils semblent cacher un terrible secret et nourrissent une véritable zone d'ombre sur les quelques années qui se sont écoulées. Josh semble amnésique et Dalton commence à souffrir à nouveau d'apparitions démoniaques et de phénomènes surnaturels. Ils vont devoir retourner en enfer pour en finir une bonne fois pour toute avec leurs démons.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

6 jeunes actrices sont invitées à venir passer un week-end d'audition chez un célèbre producteur, Jonathan Stryker, qui offrira un rôle de rêve à la meilleure d'entre elles. Celui-ci s'étant débarrassé de son actrice principale (et compagne) en la faisant interner, il doit lui trouver une remplaçante pour son plus grand film.Cependant, un mystérieux tueur masqué va venir se joindre à la fête...