En 1977, le très sérieux New York Times fait état d'une colonie de SDF vivant dans les tunnels sous la ville. Des rumeurs signaleraient que ces mêmes tunnels seraient devenus un lieu de choix pour certains industriels peu scrupuleux afin d'y déposer leurs déchets toxiques. Peu à peu, des disparitions inquiétantes attisent la curiosité d'un inspecteur et du responsable d'un foyer pour sans abris.

Une infection émanant de la souche du virus de la variole décime la quasi totalité de l'espèce humaine. Les hommes sont transformés en monstres sanguinaires dévorant tout ceux qu'ils trouvent sur leur passage. 9 ans après le début de l'apocalypse, un petit groupe de survivants tente de vivre tant bien que mal dans le petit village d'Harmony. Le froid et l'hiver semblaient avoir tué les créatures mais celles-ci vont très vite refaire leur apparition.. Et cadeau de mère nature, elles ont muté..

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...