Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Charlotte est une jeune fille de 12 ans un poil rebelle et confrontée au difficile contexte de la famille recomposée. Elle trouve une minuscule araignée dans son immeuble et en fait son "amie" en la gardant dans un bocal. La nourrissant à l'aide de quelques insectes, l'arachnide commence à grandir à très grande vitesse et surtout à développer un appétit insatiable pour le sang humain. Charlotte et sa famille vont devoir faire face à ce dangereux prédateur bien décidé à continuer ses repas de chair humaine.

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.