Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

Une série de disparitions et de meurtres entachent une région du Texas, la plupart classés comme des accidents par la police locale. Récemment, deux jeunes sont retrouvés massacrés à coups de tronçonneuse dans leur voiture. Au moment du drame, les victimes étaient en conversation téléphonique avec une radio locale qui a pu enregistrer toute la scène. L'animatrice, aidée d'un cow-boy revanchard, décide de diffuser la bande directement sur l'antenne afin de faire éclater l'affaire au grand jour...

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...