Un acteur star sur le retour tente de se reconstruire après deux années de drames dans sa vie. Devenu alcoolique suite à la perte de sa femme, il s'essaye à reprendre le chemin des plateaux avec l'espoir de redevenir celui qu'il était. Mais son chemin vers la rédemption va le conduire sur le tournage d'un film d'horreur qui va peu à peu faire renaitre en lui ses côtés les plus sombres.

Bien des années après "l'Enlèvement" de la fin des temps, les survivants doivent cohabiter avec d'étranges créatures brûlées avides de chair fraiche. Azrael et son compagnon Kenan sont chassés d'une secte considérant les paroles comme un péché en se coupant les cordes vocales. Joséphine, la cheffe de la secte, lance ses apôtres à leur poursuite et finit par les capturer. Elle décide de sacrifier Azrael aux brûlés mais elle parvient à s'échapper. Une impitoyable chasse à l'homme va alors démarrer entre la jeune femme et les cultistes, bien décidés à terminer leur rituel.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...