John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Franck Castle effectue sa dernière mission en tant qu'agent infiltré mais elle tourne mal et fait plusieurs morts dont le fils d'un patron de la pègre très dangereux. Celui-ci se venge et fait massacrer Franck et toute sa famille. Par une chance inouïe, l'agent d'élite est le seul à s'en sortir. Une fois remis sur pieds, il décide de libérer sa colère et de réduire à néant l'empire de l'homme qui lui a tout pris, Howard Saint.

Tommy et Brendan Conlon sont deux frêres séparés depuis des années par un passé familial douloureux. Tommy, ancien Marine marqué par la guerre, revient auprès de son père pour se préparer à un prestigieux tournoi de MMA. De son côté, Brendan, professeur en difficulté financière, reprend lui aussi la compétition afin de sauver sa famille. Le destin les conduit à s'affronter dans l'arène, où les blessures du passé refont surface.