Anna est une jeune femme souffrant d'Agoraphobie sévère. Elle n'est plus sortie de sa maison depuis 10 ans et s'occupe de son frère mourant. Lorsque 3 hommes s'introduisent chez elle par effraction, elle est incapable de s'enfuir et subit les violences de ses tortionnaires. Ce qu'ils ne savent pas, c'est que l'Agoraphobie sévère n'est pas la seule psychose qui hante Anna...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Deux amoureux décident d'aller camper à la belle étoile pour l'anniversaire de leur rencontre. Suite à un accident de tente, ils sont finalement obligés de reprendre la route pour trouver un hôtel. Ils vont alors se faire littéralement kidnappés par deux dangereux fuyards voulant passer la frontière. Leur périple s'arrêtera dans une station service ou ils vont se retrouver coincés par une sorte de parasite bien décidé à ne pas les laisser tranquilles...