Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...

Mega City One, métropole plantée au milieu d'un désert de radiations. Son équilibre judiciaire est maintenu par les juges, supers flics cumulant toutes les fonctions (flics/juges/bourreaux). Une dangereuse trafiquante de drogue, Ma-Ma, contrôle d'une main de fer les gangs qui écoulent le slo-mo dans la cité, nouvelle drogue qui fait percevoir la réalité au ralenti. Le juge Dredd, un des plus durs et des plus craints, va s'octroyer une mission dans le secteur afin de former une nouvelle recrue et se confronter aux armées de Ma-Ma.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...