Peter Quill, alias Starlord, est encore sous le choc de la perte de Gamora et sombre peu à peu. Son équipe tente de le garder hors de l'eau mais en vain. Mais un évènement inattendu va se produire et le forcer à sortir de sa torpeur. Rocket a besoin de lui et des gardiens. L'équipe va se lancer dans une épopée épique pour défendre l'univers et sauver Rocket.

Après avoir survécu au jeu mortel de sa belle-famille, Grace pensait enfin pouvoir tourner la page. Mais son cauchemar ne fait que commencer lorsqu’elle découvre l’existence d’un mystérieux Haut Conseil. Accompagnée de sa sœur Faith, avec qui elle était pourtant en froid, Grace se retrouve à nouveau traquée. Pour survivre, les deux sœurs devront unir leurs forces et retourner les règles du jeu contre leurs ennemis. Une nouvelle chasse sanglante commence, plus déjantée et meurtrière que jamais.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.