Après s'être ingénieusement échappée d'un asile psychiatrique, Esther reprend ses mauvaises habitudes en se faisant passer pour une petite fille Américaine perdue dont la famille ferait tout pour retrouver la trace. Une fois la supercherie en place, son plan machiavélique va prendre une tournure bien différente de celle attendue... Persuadée d'avoir trouvé une nouvelle famille, elle va devoir faire face aux soupçons d'une mère prête à tout pour protéger sa famille.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Elisabeth Sparkle est depuis des années l'immense vedette d'une émission d'aérobic suivie par des millions de spectateurs. Le jour de ses 50 ans, son patron décide de la virer, jugeant qu'il lui fallait quelqu'un de plus jeune pour continuer de séduire son public. Complètement abattue, elle reçoit une proposition inattendue: un laboratoire lui propose de tester une "substance" révolutionnaire pour devenir une meilleure version d'elle-même. Plus jeune, plus belle, elle ne peut résister aux promesses avancées et se lance dans l'aventure...